其他
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肾上腺素对治疗过敏反应有效吗?
推荐
我们推荐肾上腺素作为过敏反应的一线治疗(强烈推荐,中等质量证据)
基本原理
国际指南一致认为肾上腺素(肾上腺素)是过敏反应的一线治疗。然而,支持性证据仅限于人类观察性研究(病例系列和死亡登记)、动物模型、流行病学研究,以及在研究时可能有过敏反应风险但未出现过敏症状的患者的药代动力学研究。EAACI 2014 指南得出结论“有一些证据支持使用肾上腺素进行过敏反应的紧急管理”,
而 WAO 2011 指南指出,“在过敏反应的初始治疗中及时注射肾上腺素的证据基础比在过敏反应中使用抗组胺药和糖皮质激素的证据基础更强”。
EAACI 在 2020 年进行的系统评价仅确定了检查肾上腺素疗效的观察性研究,并指出存在高偏倚风险;没有符合条件的研究比较肾上腺素和无肾上腺素的关键结局,如死亡率或大多数其他结局。
毫无疑问,足够的肾上腺素会导致症状消退,而延迟给药与长期反应、低血压和致命结果有关。由于过敏反应导致的致命结果很少见,大约 80% 的反应在没有(或尽管没有用)肾上腺素治疗的情况下解决。然而,严重的反应无法预测,因此,所有过敏反应都必须被视为可能危及生命。尽管及时给予肾上腺素,英国仍有至少三分之一的因食物引起的过敏性休克死亡;观察性研究和来自动物模型的数据表明这可能是由于需要多于一剂或两剂 IM 肾上腺素的严重反应。大约 10% 的过敏反应事件表现出对单剂量肾上腺素的次优反应;大多数人会对一到两次进一步的剂量产生反应。总体而言,肾上腺素治疗过敏反应的证据被评为中等确定性——虽然对效果估计的信心有限,但来自系统评价和荟萃分析的数据(包括 36,557 起过敏反应事件)表明只有 2.2%(95 % CI 1.1–4.1%) 的反应对两剂肾上腺素没有反应。人们认为,真实效果与该估计值存在显着差异的可能性很小,因此在 EtD 框架下(表2),确定性被指定为中等。对肾上腺素的强烈推荐是基于工作组高度重视表明肾上腺素是降低发病率的最合适治疗的证据、在现有过敏反应指南中使用肾上腺素的建议以及公众咨询的反馈。
过敏反应可能会消退,但在没有进一步接触过敏原的情况下会在数小时后再次出现(双相反应)。对 27 项研究(2758 名患者,5% 的双相反应发生率)进行的系统回顾和荟萃分析报告称,肾上腺素治疗对双相反应的发生没有影响(合并 OR 0.91,95% CI 0.6-1.4)。这与欧洲过敏反应登记处的数据一致(7328 名患者,5% 的双相反应发生率;OR 0.91,95% CI 0.71–1.16)。EAACI 2020 系统评价报告了两项相关的病例对照研究,但无法评论肾上腺素是否能预防双相过敏反应,因为证据的质量非常低。
肾上腺素治疗过敏反应的最佳时机是什么?
推荐
一旦发现或怀疑有过敏反应症状,应及早给予肾上腺素(弱推荐,极低质量证据)。
基本原理
缺乏高质量的证据来区分早期和延迟给予肾上腺素对临床结果的影响。病例系列(包括致命性过敏反应的报告)表明,院外过敏反应的早期肾上腺素给药与改善结果相关。没有证据表明先发制人使用肾上腺素治疗轻度、非过敏反应可防止进展为过敏反应。然而,尽管缺乏证据表明最佳给药时机,一旦出现过敏反应的特征,建议立即给予肾上腺素似乎是合理的;这是国际准则中反映的共识。关于双相反应,2020 年 JTFPP 确定了八个回顾性病例系列,其中三个发现延迟给药与更高的双相反应率相关。一项对 430 例过敏反应的前瞻性队列研究发现,延迟给予肾上腺素(症状出现后超过 30 分钟)与较高的双相反应发生率相关(OR 3.39,95% CI 1.13-10.18)。2020 年 JTFPP 得出的结论是,“在发生过敏反应后,早期使用肾上腺素似乎确实有降低双相反应发生率的趋势”。
肾上腺素治疗过敏反应的最佳途径是什么?
更新的建议
1.肌肉注射 (IM) 途径推荐用于过敏反应的初始肾上腺素治疗(强烈推荐,极低质量证据)。
2.不建议将静脉 (IV) 途径用于过敏反应的初始管理,除非在围手术期(作为 IM 肾上腺素的替代品)由熟练和经验丰富的技术人员使用(良好实践声明)。在这种情况下,肾上腺素最好是静脉输注,而不是推注(弱推荐,极低质量证据)。
3.根据临床反应滴定肾上腺素的给药(通过任何途径)(强烈推荐,极低质量证据)。
基本原理
没有试验比较过敏反应期间患者的不同肾上腺素给药途径。由于有利的不良事件特征(包括有心血管合并症的患者),建议肌肉注射肾上腺素优于其他给药途径用于过敏反应的初始治疗。不推荐皮下途径,因为(低确定性)证据表明通过 IM 途径可以达到更高的血浆肾上腺素水平;现有数据涉及在过敏反应之外的患者中进行的药代动力学研究,并且“除了不同的注射深度外,可能会因使用不同的注射部位(大腿与手臂)而混淆”。比较 IM 与 IV 途径,EAACI 2020 系统评价确定了一个单一病例系列(儿童和成人),该系列发现“静脉推注给药与肾上腺素过量发生率增加 13% 和发生率增加 8% 相关与 IM 给药相比,心血管事件的发生率”。过量的肾上腺素,尤其是静脉注射,会导致快速性心律失常、严重的高血压、心肌梗塞和中风。由于不恰当地使用静脉注射肾上腺素来治疗过敏(但非过敏反应)反应,英国发生了死亡事件。经验丰富的麻醉师推荐使用 IM 和 IV 途径来治疗围手术期过敏反应,尽管国际指南推荐 IM 肾上腺素在所有情况下作为过敏反应的一线治疗。如果心脏骤停即将发生或已经发生,则需要静脉内(或骨间)推注剂量的肾上腺素。尽管证据被评估为低确定性,但工作组同意其他指南中的评估,即“鉴于几十年来的全部证据和临床经验……强烈建议使用肌肉注射肾上腺素是合适的”。对 IM 途径的强烈推荐被认为是合理的,因为工作组高度重视各种医护人员对 IM 肾上腺素给药的相对简便性和安全性,以及目前在临床和非临床中对 IM 途径的接受度。-临床设置(包括由患者使用自动注射器进行自我给药)。尽管证据有限,但我们强烈建议根据临床反应滴定肾上腺素的剂量(作为静脉输注),因为这是临床实践中的常规方法,以减轻过量肾上腺素给药的副作用。
肌肉注射肾上腺素治疗过敏反应的最佳剂量是多少?
推荐
肌注肾上腺素应按表 4所列剂量给药:(强烈推荐,低质量证据)
基本原理
给药方案(表4)的安全性和有效性已经在临床实践中确立了 20 多年。在儿童中,国际指南推荐剂量为 0.01 mg/kg(最大 500 微克)滴定至临床反应。许多指南(包括来自 EAACI、WAO 和 RCUK 的指南)根据被认为在紧急情况下制定和注射的安全性和实用性,将给药方案简化为年龄类别。这种务实的方法(与用于自动注射器的许可剂量相匹配)似乎是有效和安全的。已经发表了四项小型交叉 RCT,比较了不同剂量的 IM 肾上腺素:一项在儿童(体重 15-30 公斤)中比较 150/300 微克;和三个比较青少年的 300/500 微克或成年人。在所有四项研究中,较高的剂量具有更有利的吸收曲线,但是这对过敏反应患者的临床反应有何影响尚不清楚。虽然有关剂量的证据质量很低,但工作组得出结论认为,鉴于这些剂量已在全球范围内广泛使用了数十年,因此强烈建议是适当的。此外,我们没有发现任何新的证据来挑战当前的剂量建议。
在 IM 给药的实用性方面,EAACI 2020 系统评价确定了一项研究,其中未经培训的护理人员使用预充式注射器比使用肾上腺素自动注射器 (AAI) 更能正确给予肾上腺素 (OR 4.07, 95% CI 1.29–12.86;低确定性)。与放射科医生进行的一项研究发现,与从安瓿瓶中手动提取相比,使用 AAI 可将给药时间平均缩短 70 秒,并减少给药错误。大多数 AAI 最多可提供 300 微克肾上腺素,而青少年和成人的适当剂量为 500 微克。死因调查已经确定,使用 AAI 进行过敏反应会导致严重的剂量不足,这可能导致致命的结果。一项针对 12 名食物过敏青少年的单盲交叉 RCT 报告显示,与 300 微克相比,500 微克剂量(由 AAI 给予)具有更有利的药代动力学和药效学特征,而不会导致更高的全身性不良事件发生率。因此,虽然某些情况下可能更喜欢使用 AAI 来给予初始剂量的肾上腺素(为了速度和轻松),但应通过针头/注射器给予进一步的剂量,以提供最佳剂量。
额外剂量的肾上腺素在治疗肾上腺素初始治疗难治的过敏反应中是否有效?
更新的建议
3.低剂量静脉注射肾上腺素似乎对治疗难治性过敏反应有效且安全(弱推荐,极低质量证据)。
基本原理
大约 10% 的过敏反应(主要是对食物过敏原的社区反应)对单剂量 IM 肾上腺素的反应不佳,但 98% 会对 1 或 2 次进一步剂量有反应。虽然对呼吸道症状有效,但单剂量 IM 肾上腺素在逆转花生引起的过敏反应期间出现的每搏输出量减少方面效果有限。难治性过敏反应病例系列和来自动物模型的证据表明对肾上腺素的不良反应可能是由于肾上腺素输送不足(肾上腺素剂量不足和循环能力不足以确保足够的剂量分布)。IM 注射后肾上腺素的吸收遵循双相曲线,初始峰值出现在 5-10 分钟内。国际指南一致认为,当过敏反应特征持续存在时,应每 5-15 分钟重复一次肌肉注射肾上腺素;在症状对肾上腺素没有反应的情况下等待超过 5 分钟的理由尚不清楚。在过敏性休克的犬模型中,与 IM 或 IV 推注治疗相比,低剂量静脉注射肾上腺素可产生更好的血流动力学特征。低剂量肾上腺素输注在人类过敏反应系列病例中有效,并被列为澳大利亚和西班牙国家指南中难治性过敏反应的首选治疗方法。肾上腺素引起的并发症无论采用何种途径都会发生,但在静脉给药后更常见,尤其是“静脉输注、快速推注和给药错误”,例如使用 1 mg/ml (1:1000) 溶液(适用于 IM 注射) ) 而不是更稀的溶液,例如用于静脉注射的 0.1 mg/ml (1:10,000)。这些担忧需要与难治性过敏反应导致的死亡风险相平衡。令人欣慰的是,适当使用低剂量静脉注射肾上腺素似乎既有效又安全。文献中报道的至少 98% 的反应对最多 3 剂 IM 肾上腺素有反应。因此,工作组建议,在对 2 剂肾上腺素反应欠佳后,紧急寻求专家意见以建立低剂量静脉注射肾上腺素,以提供进一步的血管加压剂支持(基于这将需要至少 5 分钟来设置,在此期间应给予第三次推注剂量的 IM/IV 肾上腺素)。鉴于在没有必要的专业知识和支持的情况下静脉输注肾上腺素的潜在风险,以及支持使用静脉输注肾上腺素治疗难治性反应的证据,我们强烈建议获得紧急专家支持以建立静脉输注肾上腺素来治疗难治性过敏反应。
关于二线血管加压药,“临床试验未证实多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素或血管加压素(单独添加到[肾上腺素]中或相互比较)具有明显的优势”。ASCIA 2020 指南建议仅在静脉输注肾上腺素无效时才考虑使用其他血管加压药或正性肌力药。动物模型表明,早期使用肾上腺素治疗,然后连续输注肾上腺素或加用加压素优于单独使用加压素,从而确认必须将肾上腺素视为治疗过敏性休克的一线干预措施。
静脉输液作为过敏反应的辅助治疗是否有效?
更新的建议
1.在存在血流动力学受损的过敏反应时,应输注静脉内 (IV) 晶体液(弱推荐,极低质量证据)。
2.对于肾上腺素初始治疗无效的过敏反应,推荐静脉推注(晶体液)作为改善药物分布的辅助手段(弱推荐,极低质量证据)。
基本原理
来自观察性研究和动物模型的证据强烈表明,过敏性休克是由于静脉张力显著降低和液体外渗而发生的。过敏介质也会损害心脏功能。这会导致混合性低血容量性、分布性和可能的心源性休克,它们结合起来会减少静脉回流。指南建议(基于专家共识)对心血管不稳定的患者进行静脉输液,因为如果不恢复循环容量,肾上腺素可能无效。在对花生过敏的成年人中,即使是轻度(非过敏反应)反应(可能是由于静脉回流下降),每搏输出量也会减少,尽管由于代偿性心动过速而心输出量通常得以维持。同一队列中的一项相关研究发现,单剂量 IM 肾上腺素在恢复每搏输出量方面的效果有限。与单剂量 IM 肾上腺素相比,500–1000 mL 晶体液输注在恢复静脉回流方面的效果更大。因此,无论是否有血流动力学损害的证据,对所有初始治疗无效的过敏反应病例均给予静脉推注似乎是谨慎的做法。循环容量的恢复可能有助于肾上腺素的输送并加速症状的缓解。在过敏性休克或难治性过敏反应的情况下,单次静脉推注晶体液不太可能导致超负荷,并且根据临床反应滴定静脉输液的明智使用可能会挽救生命。
抗组胺药对治疗过敏反应有效吗?
更新的建议:
1.我们建议不将抗组胺药用作过敏反应初始紧急治疗的一部分(弱推荐,低质量证据)
-
抗组胺药对治疗过敏反应的呼吸道或心血管症状没有作用
2.我们建议使用抗组胺药治疗皮肤症状,这些症状通常作为过敏反应的一部分出现,包括过敏反应(弱推荐,极低质量证据)
-它们的使用不得延迟过敏反应的呼吸或心血管症状的管理(使用肾上腺素和静脉输液)。
基本原理
没有 RCT 或准 RCT 证据支持使用抗组胺药治疗过敏反应。抗组胺药不会导致过敏反应的呼吸道或心血管症状消退,或提高生存率。H1-抗组胺药会引起镇静,从而混淆过敏反应的症状,如果通过快速静脉推注给药可能会导致低血压。最近的指南将抗组胺药归为二线或三线干预措施;大多数人担心使用它们会延迟初始和后续剂量的肾上腺素的给药。这是基于大量数据集,这些数据集报告说,大多数因过敏反应到急诊科就诊的患者接受抗组胺药治疗,但只有少数人接受肾上腺素治疗——尽管国际指南越来越强调肾上腺素作为一线干预措施。在一个大型的国家前瞻性登记处(Cross-Canada Anaphylaxis Registry, C-CARE)中,6 年内登记了 3498 例过敏反应病例;院前使用抗组胺药与 > 1 剂肾上腺素的较低给药率相关(调整后的 OR 0.61;95% CI 0.44-0.85),但与其他结果(住院/重症监护、静脉输液)无关。此外,这一发现在敏感性分析中并不可靠:排除不太严重的反应,院前抗组胺药不影响结果;不幸的是,作者没有评估对超过 2 剂肾上腺素的影响。据报道,院前使用抗组胺药与延迟到医疗机构就诊之间存在关联,导致肾上腺素给药延迟和发病率增加。
抗组胺药不会减少双相反应的发生。对欧洲过敏反应登记处报告的 9171 次过敏反应事件的分析发现,抗组胺药治疗与双相反应的发生显著相关(OR 1.52,95% CI 1.14–2.02);这可能是由于抗组胺药的使用延迟了肾上腺素的给药。因此,我们建议不要将抗组胺药用于过敏反应的急性管理(弱推荐);这与 ASCIA 2020 指南一致。口服 H1 抗组胺药可缓解过敏反应的皮肤症状;尽管数据有限,但联合使用 H1 和 H2 抗组胺药可能比单独使用 H1 抗组胺药更有效。然而,皮肤症状不会危及生命,也会对肾上腺素产生反应(尽管效果可能不会持久)。ASCIA 2020 指南警告不要使用镇静性抗组胺药,因为“副作用(嗜睡或嗜睡)可能类似于过敏反应的一些迹象”。抗组胺药可能有助于治疗过敏反应症状消退后持续存在的皮肤症状,但在通过更适当的干预措施成功治疗急性反应之前不推荐使用抗组胺药。首选非镇静的口服抗组胺药,以避免因镇静风险而引起的混淆,这可能表明反应进展。
皮质类固醇对治疗过敏反应有效吗?
更新的建议
2.我们建议皮质类固醇可用作治疗潜在哮喘或休克的三线干预措施(弱推荐,极低质量证据)
基本原理
皮质类固醇的主要作用是下调晚期(而不是早期)炎症反应。鉴于皮质类固醇的(缓慢)吸收动力学及其作用机制(即通过对促炎转录因子如核因子-κB的抑制作用),理论上皮质类固醇不太可能有益于过敏反应的急性治疗;因此,使用的理由是防止双相反应。然而,2012 年 Cochrane 系统评价得出结论:“临床医生应意识到使用糖皮质激素治疗过敏反应缺乏强有力的证据基础”。随后的系统评价证实,没有证据表明皮质类固醇可降低反应严重程度或预防双相反应。与抗组胺药一样,在急性过敏反应的治疗中,皮质类固醇的使用频率远高于肾上腺素,这意味着它们的使用可能会分散对肾上腺素的需要。然而,更令人担忧的是,新出现的证据表明,常规使用皮质类固醇治疗过敏反应可能是有害的,并且即使在根据适应症校正混杂因素后,也会增加发病率。在加拿大 C-CARE 登记中,住院和/或进入重症监护室与院前皮质类固醇治疗相关(OR 2.84;95% CI 1.55-6.97,根据反应严重程度和治疗进行调整)。目前尚不清楚为什么类固醇会增加发病率:即使在调整院前肾上腺素后也存在这种关联。因此,我们不推荐常规使用皮质类固醇治疗过敏反应(弱推荐)。皮质类固醇可能在以下特定情况下有益:难治性过敏反应(定义为尽管给予了两次适当剂量的 IM 肾上腺素仍需要持续治疗的过敏反应)和在哮喘控制不佳的情况下发生的过敏反应。由于在这种情况下缺乏证据并且可能存在不同的风险:收益比,因此将皮质类固醇作为难治性过敏反应管理的一部分是合理的,但仅作为辅助而非优先于肾上腺素或其他正性肌力药/血管加压药代理。
吸入 β-2 激动剂对治疗过敏反应有效吗?
更新的建议
1.在 IM 肾上腺素初始治疗后,β-2 激动剂(如沙丁胺醇)可用作过敏反应引起的下呼吸道症状的辅助治疗(弱推荐,极低质量证据)。
2.如果过敏反应持续存在呼吸道症状,则不应使用 β-2 激动剂(无论是吸入还是肠胃外)替代肾上腺素进一步肠外治疗(强烈推荐,极低质量证据)。
基本原理
Beta-2 激动剂广泛用于临床实践,并在大多数指南中作为过敏反应的二线治疗选择。支持在过敏反应的紧急治疗中使用吸入性 β-2 激动剂的证据有限,并且证据是从它们用于治疗急性哮喘中推断出来的。国际指南同意支气管扩张剂可能有助于持续喘息,但警告它们不能预防或缓解上气道阻塞、低血压或休克,因此应作为辅助治疗。在有轻度至中度呼吸系统症状的患者中,β-2 激动剂可以通过适当的大容量间隔物反复激活计量吸入器 (MDI) 来给药,患者不需要补充氧气。没有足够的数据建议在急性严重或危及生命的呼吸道症状中使用带间隔的计量吸入器;在这些患者中,β-2 激动剂应通过氧驱动雾化器给药。有轶事报道过敏反应最初被误诊为严重哮喘,对肠外支气管扩张剂治疗没有反应,但对肾上腺素有反应。出于这个原因,对于急性过敏反应,不能优先使用非肠道 β-2 激动剂(如静脉注射沙丁胺醇)而不是肾上腺素。该建议是基于肾上腺素(包括进一步剂量)被确立为过敏反应的一线治疗而提出的。
过敏反应后患者应在医院观察多长时间?
更新的建议
我们建议对过敏反应后患者的出院采取风险分层方法(表 5)(弱推荐,极低质量证据)。
基本原理
最初缓解后过敏反应症状的复发可能是“双相”反应,但也可能代表(并且难以区分)对肾上腺素的短暂反应的长期过敏反应,或者在食物引起的反应的情况下,进一步的过敏原吸收来自胃肠道。历史指南建议双相反应的发生率高达 20%,但最近的一项荟萃分析报告合并发生率为 4.6% (95% CI 4.0–5.3)。欧洲过敏反应登记处报告的发生率为 4.7%。在急诊科就诊的过敏反应的前瞻性病例系列中,17% (55/315) 的反应出现延迟恶化,其中 29 人 (9.2%) 需要肾上腺素治疗。文献中报道了双相症状发作的矛盾范围。WAO 2011 指南指出,症状可在 1-72 小时内(通常在 8-10 小时内)复发。文献报道的中位时间为 1.7 小时(四分位距 0.7–4.3)小时到 11 小时,即 50% 的双相反应在初始症状后 11 小时以上开始。在欧洲过敏反应登记处,三分之一的双相反应发生在初始症状后 12 小时以上。过敏反应后观察的最佳持续时间是未知的。之前的 RCUK 指南建议患者至少观察 6 小时,根据来自英国致命过敏反应登记册的数据,该登记册发现在报告至 2000 年的病例中,在接触触发因素后 6 小时内从未发生过死亡。然而,在 2014 年的更新分析中,2.5% 的死亡发生在过敏原暴露后 6 小时以上。2011 年,NICE 得出结论,“没有证据表明观察人的有效性……或者在疑似过敏反应后应该观察多长时间”,但根据 RCUK,建议从症状出现后观察 6-12 小时。已发表的文献清楚地表明,这种策略将错过超过 50% 的双相反应。NICE 建议 16 岁以下的患者应在儿科团队下入院,以确保“儿童及其父母或照顾者……在紧急治疗后接受适当的护理(例如,儿科评估、咨询、教育)。” 然而,NICE 承认,“那些寻求并快速响应治疗的人可能需要更短的观察期”,尤其是那些已经有管理计划和包括 AAI 在内的适当救援药物的先前诊断的人。2020 年 JTFPP 建议对有严重过敏反应初始症状的患者进行延长观察,基于一项荟萃分析,发现双相过敏反应与更严重的初始表现(OR 2.11, 95% CI 1.23–3.61)或施用 > 1 剂肾上腺素(OR 4.82, 95% CI 2.70–8.58)相关。JTFPP 还建议,对于已解决的非严重过敏反应的低风险患者,1 小时观察可能是合理的;这得到了 2019 年荟萃分析的支持,该分析报告称 1 小时观察将捕获 95.0% (95%CI 99.0–97.3%) 的双相反应。延长此间隔只会对“捕获”的双相反应率产生轻微影响:4 小时为 96.5% (95%CI 93.4–98.2%),6 小时为 97.3% (95%CI 95.0–98.5%) 和 98.2% ( 95%CI 96.7–99.1%) 观察 12 小时。长时间观察对许多患者(及其护理人员)来说不方便,并且对于双相反应风险低的患者来说不具有成本效益。在考虑了现有证据后,工作组担心之前的 RCUK 建议可能会在减轻双相反应风险方面提供虚假的保证。为了平衡所涉及的风险和收益,我们提出了一种务实的、风险分层的和个性化的方法来确定过敏反应后的观察时间(表 5)。
讨论 一般来说,支持过敏反应管理的证据的确定性很低或非常低。GRADE-ADOLOPMENT 流程提供了一个强大且透明的机制来评估当前治疗过敏反应的证据,为 2021 年 RCUK 过敏反应指南更新提供信息。这种方法的一个优点是它应该减少不同指南之间的不一致,并强调任何不一致的原因。通过公众咨询,我们能够纳入主要利益相关者的回应,确保我们的建议考虑了临床医生、患者和护理人员的价值观和偏好。我们之前曾评论过“过敏反应是过敏反应,无论它发生在哪里:它的表现或对治疗的反应不会因国家或地区而异。” 作为一个社区,我们希望这次证据审查可以作为这一过程的第一步。
来源于Bingo 斌哥话重症